【篇名】高频与低频重复经颅磁刺激治疗帕金森病的临床观察

　　【作者】陈 静 张长国 张红波 张强春 周胜华 杨君祥 冯耀耀 梅小萍 缪三龙

　　【来源】中国康复医学杂志

　　【摘要】

　　目的：观察低频与高频重复经颅磁刺激(rTMS)治疗帕金森病(PD)的疗效和安全性

　　方法: 采用1Hz低频、5Hz高频rTMS分别治疗PD患者21例，设立假刺激组作为对照。采用统一帕金森病评分量表(UPDRS)和10m折返运动试验、爱泼沃斯思睡量表(ESS)、简明精神状态量表(MMSE)、疲劳严重程度量表(FSS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)于治疗前、治疗后即刻及治疗后1个月对患者进行评估。记录患者治疗前、治疗后即刻及治疗后1个月运动诱发电位的静息阈值(RMT)。

　　结果: 低频与高频组治疗后患者的 UPDRS、ESS、FSS分值、10m折返运动试验所需时间与治疗前相比有显著性降低(P<0.01)，MMSE分值有显著性提高(P<0.01)，但两组治疗前后同时间点比较差异不明显(P>0.05)。RMT：低频组治疗后与治疗前相比有显著性上升(P<0.01)，高频组有显著性降低(P<0.01)。低频组治疗后即刻HAMD、ESS分值较同时间点假刺激组显著性下降(P<0.05),但治疗后1个月差异无显著性(P>0.05)。高频组UPDRS、ESS、FSS 分值、10m折返运动试验所需时间与治疗后同时间点假刺激组比较均显著性降低(P<0.05)，MMSE分值治疗后即刻与假刺激组同时间点比较显著性降低(P<0.05)，但治疗后1个月差异无显著性(P>0.05)。

　　结论: 低频与高频rTMS治疗均能改善PD患者的运动症状和非运动症状，安全性较好，高频rTMS治疗可能更有疗效，但短疗程的rTMS治疗的改善作用可能非持久性。

　　【关键词】 帕金森病;经颅磁刺激;运动症状;非运动症状

　　【正文内容】

　　帕金森病(Parkinson's disease，PD)以震颤、运动缓慢、僵直及姿势异常等运动功能受损为主要临床表现，伴有抑郁、认知功能损害、睡眠障碍等非运动症状，是一种中老年人常见的神经系统变性疾病，我国60岁以上的人群发病率为 1% [1] 。 经 颅 重 复 磁 刺 激 (repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)目前被认为是治疗帕金森病的一种有潜力的方法，但对比不同频率 rTMS 治疗 PD 疗效和安全性的报道较少，本研究应用1Hz低频和5Hz高频rTMS治疗帕金森病患者60例，观察其疗效和安全性，现报道如下:

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　入组标准：选取2012 年 3月—2013 年 10月在本院门诊和住院的PD患者 60 例，符合下列标准入组:符合英国帕金森协会帕金森病诊断标准[2] ：缓慢起病，静止性震颤、强直、运动减少三项中至少两项，左旋多巴治疗试验有反应。排除标准：帕金森综合征(包括外伤性、中毒性、血管性、肿瘤性、药源性、脑积水等)及帕金森叠加综合征;既往有癫痫病史者;安装有心脏起搏器等金属内置物者;患有其他系统严重疾病者。在入组前征得患者同意，并签署知情同意书。

　　符合入组条件的患者60例，随机分成低频组、高频组和假性刺激组，其中低频组和高频组各 21 例，假性刺激组 18 例，三组在性别、年龄、病程、Hoehn-Yahr分期上差异均无显著性(P>0.05)，见表1。

　　1.2 治疗方法

　　rTMS 刺激方法：采用丹麦维迪公司生产的 MagPro X100 磁刺激器和 MC—B70 Butterfly“8”字形线圈，最大磁场强度为 4.2T，线圈单侧内径 10mm，外径 50mm。分别以1Hz低频、5Hz高频刺激患者的第一运动皮质手代表区(M1 Hand)，磁场强度为100%静息阈值，每序列40次脉冲，序列间隔10s，每天40个序列，1次连续给予，共10d[8] 。在治疗期间，维持原治疗药物剂量口服，嘱入组者于每次治疗前暂停服抗PD药12h。假刺激组线圈反向放置，能产生与真性刺激相同频率的声音，但无磁场输出，余指标同刺激组。

　　1.3 评价方法

　　1.3.1 量表测定：采用统一帕金森病评定量表(unified parkinson's disease rating scale, UPDRSⅢ) [3] 、爱泼沃斯思睡量表(Epworth sleepiness score,ESS)[4] 、简 明 精 神 状 态 量 表(mini-mental status examination，MMSE)[5] 、疲劳严重程度量表(fatigue severity scale，FSS)[6] 、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)24项[7] 分别于rTMS治疗前、治疗后即刻及治疗后1个月对患者进行评定。ESS总分在0— 24分之间，总分>6，瞌睡;总分>10，非常瞌睡;总分>l6，有危险性的瞌睡。MMSE总分30分，<27分，存在认知功能障碍，分值越低表明认知功能障碍越严重。FSS由9个条目组成，每条评分为1分(非常不同意)到7分(非常同意)，FSS得分为总分/9，4分评定为疲劳。HAMD 24项量表总分≥8分，表明患者存在抑郁症状，分值越高表明抑郁症状越严重。

　　1.3.2 运动试验：测定患者治疗前、治疗后即刻及治疗后 1 个月完成10m折返运动试验所需时间，即记录患者从起身、行走、转身到重新坐下所用的时间，试验重复2次，取2次所用时间的平均值。

　　1.3.3 运动诱发电位 (motor evoked potential，MEP)静息阈值 (resting motor threshold，RMT)的检测：测定患者治疗前、治疗后即刻及治疗后1个月的RMT，检查在安静隔音环境中进行，在放松状态下刺激患者小指外展肌代表区，10次刺激中有5次可使静息状态下的小指外展肌产生波幅50V以下 MEP的最小磁刺激强度。

　　1.4 统计学分析本 研 究 所 得 数 据 以 均 数 ± 标 准 差 形 式 表 示 ，应 用 SPSS13.0版统计软件包对数据进行管理和分析。组内比较均采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析，其中两两比较采用LSD法，P<0.05表示差异有显著性意义。

　　2 结果

　　2.1 低频组疗效指标比较

　　2.1.1 UPDRSⅢ评分自身对照：治疗后即刻、治疗后1个月分值与治疗前比较，有显著性下降(P<0.01)。与高频组及假刺激组比较，治疗前后均无显著性差异(P>0.05)。

　　2.1.2 10m折返运动试验自身对照：治疗后即刻、治疗后1个月分值与治疗前比较，有显著性下降(P<0.01)。与高频组及假刺激组比较，治疗前后均无显著性差异(P>0.05)。

　　2.1.3 RMT自身对照：治疗后即刻、治疗后1个月与治疗前比较，有显著性上升(P<0.01);与假刺激组比较：治疗后即刻较同时间点假刺激组有显著性上升(P<0.05),治疗后1个月与假刺激组无显著性差异(P>0.05)。

　　2.1.4 HAMD、ESS、MMSE、FSS 分值自身对照：治疗后即刻、治疗后1个月与治疗前比较，HAMD、ESS、FSS三者分值均显著性下降(P<0.01)，MMSE分值显著上升(P<0.01)。与高频组比较：治疗前后均无显著性差异(P>0.05)。与假刺激组比较：治疗后即刻HAMD、ESS分值较同时间点假刺激组显著性下降(P<0.05),但治疗后 1 个月差异无显著性(P> 0.05)。

　　2.2 高频组疗效指标比较 UPDRSⅢ评分：自身对照：治疗后即刻、治疗后1个月分值与治疗前比较，显著性下降(P<0.01)。与假刺激组比较：治疗后即刻、治疗后1个月比较，均显著性降低(P<0.05)。

　　10m折返运动试验：自身对照：治疗后即刻、治疗后1个月分值与治疗前比较，显著性下降(P<0.01)。与假刺激组比较：治疗后即刻、治疗后 1 个月比较，均显著性降低(P< 0.05)。

　　RMT：自身对照：治疗后即刻、治疗后1个月与治疗前比较，显著性下降(P<0.01);与假刺激组比较：治疗后即刻、治疗后1个月较同时间点假刺激组均显著性下降(P<0.05)。

　　HAMD、ESS、MMSE、FSS分值：自身对照：治疗后即刻、治疗后 1 个月与治疗前比较，HAMD、ESS、FSS 三者分值均显著性下降(P<0.01)，MMSE分值显著性上升(P<0.01)。与假刺激组比较：治疗后即刻HAMD分值较同时间点假性刺激组显著性下降(P<0.01),治疗后1个月降低仍为显著性(P< 0.05)。治疗后即刻、治疗后1个月ESS、FSS分值与假刺激组同时间点比较均显著性降低(P<0.05)。治疗后即刻MMSE 分值与假刺激组同时间点比较显著性降低(P<0.05)，但治疗后1个月差异无显著性(P>0.05)。

　　2.3 假刺激组疗效指标比较

　　UPDRSⅢ评分、10m折返运动试验、RMT、HAMD、ESS、 MMSE、FSS分值：自身对照：治疗后即刻、治疗后1个月分值与治疗前比较，均无显著性差异(P>0.05)。

　　低频组、高频组、假刺激组治疗前、治疗后即刻及治疗后 1 个月 UPDRSⅢ评分值、10m 折返运动试验时间、RMT、 HAMD、ESS、MMSE、FSS分值见表2。

　　3 讨论

　　rTMS是应用脉冲磁场作用于脑组织，诱发一定强度的感生电流，使神经细胞去极化并产生诱发电位，通过刺激大脑皮质神经元，调控大脑皮质某些区域的功能，进而改善患者症状的一种技术。影响rTMS的因素有刺激靶点、刺激参数等，频率是 rTMS 最为重要的参数[9] 。不同频率刺激可导致双向结果。低频刺激(≤1Hz)抑制局部皮质兴奋性并导致局部脑血流和代谢的降低;高频刺激(≥5Hz)提高局部皮质兴奋性，增加局部脑血流和代谢[10] 。

　　文献报道对高频rTMS治疗PD的疗效较为肯定，Nadia 等[11] 报道高频治疗在显著改善患者运动症状的同时，功能影像显示患者尾状核区的活动明显增加。王丹等[12] 的meta分析显示磁刺激可改善帕金森病的症状，尤其高频磁刺激对改善运动功能效果更明显。对于低频 rTMS 治疗 PD 的疗效，报道不一，Pablo等报道低频短疗程的rTMS治疗不能改善患者的运动症状，而王铭维[13] 等研究认为 1Hz 低频 rTMs 治疗能改善PD患者的运动功能。本研究发现经1Hz低频和5Hz 高频rTMS治疗后，两组PD患者的运动症状均有改善，UPDRSⅢ评分下降、10m折返运动试验时间缩短，且这种改善延伸至治疗后 1 个月仍明显(P<0.01)。比较同时间点两组对运动症状的改善情况，差异不明显(P>0.05)。对比假刺激组，高频组在运动症状改善上显著优于假刺激组(P< 0.05)，而低频组与假刺激组比较改善作用不明显(P>0.05)。

　　RMT是反映运动皮质神经细胞静息膜电位的电生理指标，用于研究大脑皮质的兴奋性。Wassernlann等[14] 报道PD 患者静息期的皮质兴奋性增高，高频刺激可以增加皮质兴奋性，而1Hz内的低频刺激则可以抑制皮质兴奋性的增强。王铭维等[13] 研究认为 1Hz 低频 rTMs 治疗能改善 PD 患者的运动功能，同时患者的RMT增加。郑秀琴等[15] 报道，5Hz高频 rTMs 治疗能降低 PD 患者的 RMT，0.5Hz 低频 rTMs 治疗能升高震颤型PD患者的RMT。本研究发现1Hz低频rTMs治疗能升高 PD 患者的 RMT，但 RMT 升高在治疗后 1 个月回落，回落后RMT值与同时间点的假刺激组比较差异不明显(P>0.05)。5Hz 高频 rTMs 治疗能降低 PD 患者的 RMT，在治疗后1个月与同时间点的假刺激组比较降低仍明显(P< 0.05)。结合本研究中患者UPDRSⅢ评分值下降的情况，认为 1Hz 低频和 5Hz 高频 rTMs 治疗均能改善患者的运动症状，1Hz低频rTMs治疗升高PD患者的RMT，但RMT升高可能非持久性，而 5Hz 高频 rTMs 治疗降低 PD 患者的 RMT， RMT降低可能较持久。

　　本研究对经低频和高频rTMS治疗后PD患者常见的非运动症状进行了观察，发现两组患者的抑郁、思睡、疲劳和认知功能损害均有改善(P<0.01)，但低频组与高频组比较差异不明显(P>0.05)。与假刺激组比较，低频治疗对PD患者抑郁症状、思睡症状的改善较突出，而高频对抑郁症状、思睡症状、认知功能损害的改善均较突出。推断 rTMS 治疗 PD 患者非运动症状，以对抑郁症状、思睡症状的改善较明显，且高频治疗对认知功能损害疗效亦较好。

　　苏敏等[16] 采用0.5Hz低频rTMS治疗PD患者，发现对大多数的非运动症状均有疗效，以抑郁症状改善最突出，但认为短疗程的低频rTMS治疗对PD伴随的自主神经失调症状改善不持久。本研究应用 1Hz 低频和 5Hz 高频 rTMS 治疗 PD患者，观察到低频和高频rTMS治疗均能改善患者的运动症状和非运动症状，但治疗后1个月症状有所回复(与治疗前相比，改善仍为显著性)。Shimamoto等[17] 应用0.2Hz的rTMS治疗PD患者2个月，发现可显著改善PD患者的神经、行为和情绪状态，能改善临床运动功能障碍和日常生活活动能力。Filipović SR等[18] 报道每天1800次脉冲，连续4d的1HzrTMS治疗不能改善PD患者的运动症状。本研究应用rTMS 治疗PD患者时间10d，次数10次，属短疗程rTMS治疗，显示短疗程的rTMS治疗能改善PD患者的运动症状和非运动症状，但改善作用可能非持久性。

　　低频和高频 rTMS治疗均能改善PD伴随的运动症状和非运动症状，以对抑郁症状、思睡症状的改善较突出，而高频对认知功能损害疗效亦较好，但短疗程的rTMS改善作用可能非持久性。不同频率rTMS治疗PD临床症状的远期疗效与安全性，还需进一步扩大样本量及增加观察时间以评估。

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