【篇名】经颅磁刺激在偏头痛的预防及治疗方面的应用

　　【作者】陈月秋 石静萍

　　【刊名】中国疼痛医学杂志

　　【摘要】经颅磁刺激作为一种预防及治疗偏头痛的物理手段，具有较好的耐受性及安全性，但在临床应用中，刺激参数、时机及位点等各有差异，疗效也不尽相同。目前主要在急性期使用单脉冲经颅磁刺激或低频经颅磁刺激对枕区进行治疗，或在发作间期使用高频经颅磁刺激对病人左前额叶背外侧区或运动皮质进行干预。本文结合偏头痛发病机制，介绍该技术应用于偏头痛预防及治疗的常用靶点、相应原理、刺激参数及干预时机。

　　【关键词】 偏头痛;经颅磁刺激;预防;非药物治疗

　　【正文内容】

　　偏头痛是一种常见致残的脑功能障碍疾病，它主要表现为反复发作的、多偏侧、中重度、搏动样的头痛，三分之一的病人可以有一过的神经先兆症状。世界卫生组织统计显示，全世界约 15% 人口受到偏头痛不同程度的影响 [1]。而在临床应用药物改善其症状的过程中，药物不当使用而产生的耐药性、成瘾性现象极为常见，进一步损害病人的生理及心理健康，并给病人及全社会带来沉重经济负担 [2]，故近年来，各种非药物的治疗方案越来越受到研究者及临床医生的关注。

　　经颅磁刺激 (transcranial magnetic stimulation,TMS) 是一种新兴生物刺激技术，其原理是利用时变磁场产生感应电流，以此影响大脑皮层神经元电活动、血流量和新陈代谢，作为一种主动干预大脑功能的手段， 在临床应用中具有较好的安全性和耐受性 [3]。国内外关于 TMS 应用于偏头痛的预防及治疗方面的研究很多 [4～12]，大部分原始研究 [4～7] 及Meta 分析 [8, 9] 结果均证实了其有效性，但仍有部分学者对该疗法的疗效持怀疑态度 [10～12]，且至今为止，其具体治疗方案尚未形成统一意见。本文将结合偏头痛发病机制，介绍 TMS 应用于偏头痛的预防和治疗的现有治疗方案及相应原理、既往研究中存在的问题，并尝试提出相应改进建议，以便为临床及相关科研工作提供参考。

　　1. 偏头痛的发病机制

　　偏头痛的具体发病机制目前仍未明确，形成了多种学说，其中三种较为经典，分别是：血管源性学说、三叉神经血管学说、皮质扩散性抑制学说，众多研究者从其临床特征、神经影像等方面对其进行了深入探讨。

　　传统血管源性学说认为偏头痛的发生主要是血管舒缩功能障碍引起的：偏头痛先兆期，颅内血管痉挛收缩，引起局部脑区灌注不足，引发先兆;头痛发作期，颅外血管扩张，血管活性物质释放，产生搏动性头痛。然而，近年多项神经影像学研究及临床观察显示，脑膜或颅外动脉舒缩改变对偏头痛的发生既非充分条件，也非必要条件，血管舒缩改变可能仅作为三叉神经血管学说中的一环而存在 [13]。

　　三叉神经血管理论是近期学术界较为认可的学说，由 Moskowitz[14] 提出，该学说认为，脑膜血管壁外周三叉神经痛觉感受器激活，引起血管周围神经释放血管活性肽，进一步引发神经源性炎症，同时由于偏头痛病人本身疼痛调节通路的异常，中枢痛觉传导的抑制降低，共同引起了偏头痛发作期症状。

　　皮质扩散性抑制 (cortical spreading depression,CSD) 由 Leao[15] 提出，认为多个神经元和胶质细胞的去极化，产生向周围脑区扩散的神经电活动的抑制，可导致多种神经功能障碍。因视觉先兆进展方式与 CSD 极为相似，故应用 CSD 解释偏头痛先兆的产生得到了许多学者的认可。

　　此外，Aurora 等 [16] 研究显示，偏头痛病人发作间期有包括枕叶皮质在内的多个脑区皮质兴奋性异常，表现为对感觉刺激的高反应性，该期如果受到各种内外因素的刺激，即可诱发偏头痛发作。而后的脑磁图研究包括 Li 等 [17]、Liu 等 [18] 也发现偏头痛病人静息态下包括额叶、颞叶等多个脑区皮质兴奋性异常。故偏头痛的可能发病机制可总结为：发作间期皮质兴奋性的异常、CSD 诱发先兆、三叉神经血管系统激活和中枢疼痛调节系统功能异常导致头痛发作。

　　2. 经颅磁刺激技术

　　1985 年，Barker 将平面线圈置于头顶运动皮质代表区，发现手部肌肉抽动，并通过小指外展肌表面电极记录到运动诱发电位 (motor evoked potential,MEP)，这种设备后来被称为 TMS。相较于经颅直流电刺激，TMS 具有安全无创、无痛苦、操作简便等特点，故其迅速取代电刺激，成为评估皮质功能、研究神经系统疾病病理生理机制的重要工具 [3]。

　　TMS 技术发展至今，其刺激模式主要包括单脉冲经颅磁刺激 (single-pulse transcranial magneticstimulation, sTMS)、双脉冲经颅磁刺激 (pair-pulsetranscranial magnetic stimulation)、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS) 及用作特殊用途的 θ 脉冲刺激 (theta burst stimulation,TBS) 和四脉冲刺激 (quadri-pulse stimulation, QPS)等。

　　其中 rTMS 可以长时间 ( 数分钟至数小时 ) 地调节大脑皮质的兴奋性，低频 rTMS ( 频率≤ 1 Hz)表现为抑制性，高频 rTMS ( 频率≥ 5 Hz ，但一般不超过 50 Hz) 表现为兴奋性。

　　关于 TMS 的线圈类型，实验研究及临床应用较多的线圈为圆形线圈和“8”字形线圈，前者刺激范围大，但聚焦度差，更多应用于临床治疗，而后者相较之下，聚焦度得到很大提高，故更多应用于实验研究。此外还有少见的 slinky 线圈、四叶形线圈、H 线圈等，目前只用于实验性研究 [19]。

　　至于 TMS 的常用刺激强度，此处则需要引入静息运动阈值 (resting motor threshold, RMT) 概念，即全身放松情况下，能在所支配肌肉表面检测到 50 μV 的运动诱发电位时的最小刺激强度。实际操作中，研究者多选择右手第一背侧骨间肌对应的运动皮质区来确定静息运动阈值，并以一定百分比的静息运动阈值作为刺激强度，为了避免引起肌肉收缩，一般推荐的刺激强度低于静息运动阈值强度 [20]。

　　3. TMS 应用于偏头痛的治疗及预防

　　作为一种主动干预大脑功能的手段，TMS 技术被迅速应用于包括帕金森病、癫痫、卒中、抑郁症等多种神经精神科疾病的实验研究和临床治疗 [21, 22]。在应用于偏头痛的预防及治疗时，Barr 等 [23] 研究认为该技术通过刺激不同的大脑皮层，引起特定的局部兴奋或抑制效应，调整皮层的异常兴奋性，从而改善疼痛网络的结构和功能。以下为该技术应用于偏头痛的预防及治疗的常用治疗靶点，及原理、刺激频率和干预时机。

　　(1)枕叶皮质

　　该区作为刺激靶点主要是基于 CSD 原理。如前文所述，CSD 原理被普遍应用于偏头痛先兆症状的解释，而随后的神经影像学研究结果显示，CSD 在无先兆偏头痛的触发中也起到重要作用 [24];临床研究中，研究者多在偏头痛急性发作期或先兆期，使用 sTMS 或低频 rTMS 对该区进行干预 [4, 5]，以干扰CSD 的扩散达到对偏头痛的治疗效果。在 Lipton 等 [5]的一项设置假刺激组的随机双盲对照实验中，201名先兆偏头痛病人被随机分为刺激组和假刺激组，在先兆发作时对刺激组枕区行 sTMS，对假刺激组头部相同部位行假刺激处理，治疗后 2 h 评估两组疼痛缓解程度及伴随症状(恶心、畏声、畏光)的非劣效性。最终164名病人完成该项实验，结果显示，刺激组疼痛缓解比例明显高于假刺激组，伴随症状显示非劣效性，且刺激组在治疗后 24 h 和 48 h 时疼痛缓解比例仍然显著高于假刺激组。而在 Bhola等 [4] 的实验中，研究者对伴或不伴先兆的发作性、慢性偏头痛病人共 426 名进行了为期 3 个月的治疗，即在病人先兆发作(伴先兆的偏头痛发作)或头痛发作(不伴先兆的偏头痛发作)时用 sTMS 对其枕区进行刺激，最终 190 名病人完成实验，结果显示，sTMS 治疗在对偏头痛病人的疼痛缓解、相关症状改善、减少疼痛天数方面疗效显著。

　　(2)左侧前额叶背外侧区 (left dorsolateral prefrontal cortex, L-DLPFC)

　　该区定位于颅顶对应第一背侧骨间肌支配区前5 cm 处，在 TMS 治疗神经精神科疾病方面应用较为广泛，所涉及机制较为复杂，包括多种神经活性物质的释放等。Lorenz 等 [25] 的一项 PET 研究结果显示，在热气流刺激辣椒素处理后的皮肤 ( 热敏感 )的实验中，双侧 DLPFC 的活动与疼痛强度及不愉快程度负相关，而 L-DLPFC 的活动与疼痛情感的负相关性可能是中脑 - 内侧丘脑有效连接减弱造成的，TMS 技术则依据其通过调制皮层 - 皮层下及皮层 - 皮层通路对疼痛感知所起的主动控制作用，以及其活动性与痛觉情绪之间的负相关性，对偏头痛病人此区进行干预。临床实验中，研究者多在发作间期，将高频 rTMS 应用于该区 [6, 10]。Brighina等 [6] 将纳入研究的 11 名慢性偏头痛病人分为刺激组(6 人)和假刺激组 (5 人)，刺激组病人在发作间期接受了作用于 L-DLPFC 的高频 rTMS治疗，刺激组病人的头痛次数、头痛指数、止痛药使用数量较假刺激组明显好转，且该疗效在治疗后 1 月仍然存在。但近年又有研究者质疑刺激该部位治疗偏头痛的有效性，Conforto 等 [10] 认为刺激该区的疗效可能与其缓解偏头痛病人的抑郁状态有关，研究纳入了 18 名慢性偏头痛病人，最后刺激组和假刺激组各有 7 名受试者完成疗程，结果显示，两组的疼痛强度较前均有缓解，而假刺激组在疼痛天数的缓解方面较刺激组更为显著，提示 rTMS 在应用于偏头痛的预防和治疗中，安慰剂效应不容忽视。

　　(3)运动皮质

　　该区应用于偏头痛的治疗，则是基于电刺激运动皮质 (motor cortex stimulation, MCS) 能缓解慢性痛。关于 MCS 的研究显示，阴极 MCS 优先激活中间神经元，产生 I 波，这种神经元与皮层表面平行，从而间接刺激锥体束、脊髓;而阳极 MCS 优先刺激椎体细胞轴突，这些纤维与皮质表面垂直，这就直接刺激了锥体束，产生更早的 D 波。研究显示这两种波虽然都参加了镇痛作用的产生，但 I 波起主要作用。而 TMS 技术的应用中，将线圈平行于颅骨切面的放置方法(即临床常用线圈放置位置) 可在皮层产生前后方向感应电流，类似于阴极 MCS作用方式，即产生起主要镇痛作用的 I 波。这一过程牵涉到很多疼痛相关的通路，其中包括丘脑 - 皮质通路，以及相关的神经递质的释放，包括 γ- 氨基丁酸等。临床实验中，研究者多在发作间期，用高频rTMS对该区进行干预。Misra等[7]在发作间期，将高频 rTMS 应用于偏头痛病人对应右侧第一背侧骨间肌的运动区，结果显示，经过 1 个月的治疗后，相较假刺激组，刺激组病人的发作频率、疼痛程度及功能损害水平均显著改善。

　　(4)其他部位

　　在 Teepker 等 [11] 的应用低频 rTMS 预防慢性偏头痛的研究中，研究者使用圆形线圈对病人顶区进行刺激，研究结果显示刺激组头痛发作频率虽较治疗前显著好转，但相较于假刺激组，并无明显差异，同样，两组在疼痛程度、急性期药物使用数量上也无统计学差异。该研究的阴性结果可能与研究者的刺激部位选择有关，因为既往功能磁共振研究显示，慢性偏头痛顶叶躯体感觉中枢活动变化并不明显。

　　4. TMS 使用禁忌与安全性

　　根据 2009 锡耶纳(意大利)国际会议 [3] 制定的 TMS 应用指南，TMS 临床应用于偏头痛的预防及治疗中，最重要的潜在风险是其对体内金属移植物可能产生的影响，如加热、使其移动、损伤等，该方面应用禁忌与磁共振检查相似 [26]。

　　对于体内没有金属移植物的病人，目前已知的严重不良后果即高频 rTMS 引的痫性发作 [26, 27]，其概率约为 1/10 000[3, 26]，虽然一次单独的痫性发作并不会增加其罹患癫痫的风险，且不对个体造成严重损害，但在临床研究中，对于频率 > 10 Hz 的治疗方案选用需谨慎，研究者应准备应对该不良事件的紧急处理方案。且由于既往有癫痫病史、脑损伤、服用降低痫性发作阈值药物的病人发生该不良事件的可能性更高，故对于此类病人，更应慎用该治疗手段 [20, 26]。

　　头痛则是 TMS 应用中更为常见的不良反应 [4, 27]，且该不良反应最易影响输出结果，多表现为刺激部位的隐痛及不适感，可能是线圈长时间按压或局部肌肉收缩引起，无需特殊处理，休息后可缓解。在所有经报道的 TMS 应用于偏头痛治疗的研究中，仅一项 Teo 等 [12] 的研究由于受试者严重头痛而被叫停，可能与其刺激部位及治疗时机的选择有关，提示研究者在治疗方案制定方面更应谨慎。其他如耳鸣、头晕、颈痛、恶心等不良反应，经O'Connell 等 [27] Meta 分析结果显示，在刺激组发生概率并不显著高于假刺激组。

　　5. TMS 应用于疼痛治疗临床研究的建议

　　在 TMS 应用于疼痛治疗的临床研究中，由于各研究机构使用的设备厂家不同，或出于其他研究目的，所使用的 TMS 线圈型号、刺激参数、治疗疗程各有差异，评估指标及相关量表也不尽相同，这为后续对原始研究结果的进一步整理分析造成极大阻碍。

　　2015 年发表在 Pain 上的关于 TMS 应用于疼痛治疗研究的指南 [20] 建议，相关研究应在文中注明TMS 的线圈型号 (形状、大小)、线圈位置(线圈定位、刺激位点、定位方式)、刺激参数(刺激强度、刺激频率、刺激时长、间隔时长、重复次数)、疗程参数(每次刺激总脉冲数、总疗程数、治疗间歇时长、维持治疗时间)及假刺激组的设置方案。

　　对于疗效的评估，该指南建议 IMMPACT (Ini-tiative on Methods, Measurement, and Pain Assessmentin Clinical Trials, IMMPA CT) 推荐的慢性痛临床治疗转归的测定方法，其 6 项评价治疗转归的核心内容如下：①疼痛状况：数字化评分尺度 (0 ～ 10) 评估疼痛强度、镇痛药物使用数量、数字评分尺度不适用时用归类法评估疼痛强度(无痛，轻微，中等，剧烈);②躯体功能(2 选 1)：多维度疼痛干扰量表 (multidimensional pain inventory interference scale,MPI)、简易疼痛干扰量表 (brief pain inventory interference items,BPI); ③ 情 绪 状 态(2 选 1)：Beck抑郁量表 (beck depression inventory, BDI)、情绪状态测试表 (profifile of mood states, POMS);④被试者对治疗效果和满意度的评分：病人对于病情改善的整体印象量表 (patient global impression of change,PGIC);⑤异常症状和意外事件：被动记录病人自述的异常症状和意外事件，或主动询问提示病人;⑥被试者的选择和安排：遵照实验报告统一标准(consolidated standards of reporting trials, CONSORT)指导守则中的规定，详细记录病人的信息及治疗进程。

　　目前，偏头痛急性期的治疗多对病人枕区采用sTMS 或低频 rTMS 进行治疗，而在发作间期对病人 L-DLPFC 和运动皮质使用高频 rTMS 进行干预。对于慢性偏头痛病人，刺激参数及刺激部位的选择需要谨慎，在头痛期间对其运动皮质行高频 rTMS处理有加重其头痛症状的风险。

　　TMS 技术发展至今，在偏头痛治疗及预防方面，刺激靶点的选择已较为统一，但各靶点作用原理尚不完全明晰，需要各领域学者继续深入研究;刺激参数(频率、强度、刺激间隔时间、总刺激数量等)在各仪器厂家设置均不一致，故应用于偏头痛的最适宜参数仍然需要进一步探索。在 TMS 的临床实验中，安慰剂效应不容忽视，这要求研究者设置假刺激组;为使不同实验设计所得结果之间存在可比性，建议研究者按照 IMMPACT推荐的慢性痛临床治疗转归的测定方法对疗效进行评估，并按要求记录刺激参数;目前的研究评估手段多采用单纯量表形式，而在未来则可结合更客观的神经影像学检查等手段，来评估病人治疗前后脑功能改变。

　　综上所述，TMS 在偏头痛的预防及治疗方面疗效较为肯定，安全性较高，可作为偏头痛治疗的辅助手段应用于临床，并有望取代或部分取代镇痛药物的使用，但其具体治疗方案、对脑功能活动的影响及作用持续时间等有待进一步研究。

　　(文章来源于中国疼痛医学杂志，侵删)